Universidad Iberoamericana'da uluslararası ilişkiler öğrenimi görmeye başlayan Hayek, 1991 yılında okulundan ve Meksika'dan ayrılıp kariyerinde ilerlemek için Los Angeles'a geldi. Hollywood'a geldiğinde kimse tarafından tanınmıyordu ve mücadele etmek zorundaydı. Stella Adler'dan oyunculuk dersleri almaya ve aksanının düzeltmeye başladı.

1993 yılında yönetmen Robert Rodriguez tarafından keşfedildi. Hayek'in güzelliğinden çok etkilenen Rodriguez ona, Antonio Banderas'ın başrolde olduğu "Desperado" filminde bir rol verdi. 1995 yılında Desperado vizyona girdi ve büyük bir başarı yakaladı. Böylece Hollywood'a ilk adımını atmış oldu.

Desperado'daki başarısının ardından, bir vampiri canlandırdığı "From the Dusk Till Dawn" filminde yer aldı.

1999 yılında, Kevin Smith'in "Dogma" filminde ve Will Smith'in başrolde olduğu, Barry Sonnenfeld'in yönettiği "Wild Wild West" filminde yardımcı oyuncu olarak yer aldı. 2000 yılına gelinirken, kendi yapım şirketi olan "Ventanarosa" yı kurdu. Yapımcılığını ilk üstlendiği film "El Coronel No Tiene Quien Le Escriba" oldu. Yönettiği "The Maldonado Miracle" yapımıyla Emmy kazandı. Bu dönemde A.B.D'nin en çok fotoğrafı çekilen kadını oldu ve Avon firmasından, firmanın yüzü olması için teklif aldı.