Desperado'daki başarısının ardından, bir vampiri canlandırdığı "From the Dusk Till Dawn" filminde yer aldı.

1999 yılında, Kevin Smith'in "Dogma" filminde ve Will Smith'in başrolde olduğu, Barry Sonnenfeld'in yönettiği "Wild Wild West" filminde yardımcı oyuncu olarak yer aldı. 2000 yılına gelinirken, kendi yapım şirketi olan "Ventanarosa" yı kurdu. Yapımcılığını ilk üstlendiği film "El Coronel No Tiene Quien Le Escriba" oldu. Yönettiği "The Maldonado Miracle" yapımıyla Emmy kazandı. Bu dönemde A.B.D'nin en çok fotoğrafı çekilen kadını oldu ve Avon firmasından, firmanın yüzü olması için teklif aldı.

2002 yılında, birçok ünlü isimin de yer aldığı "Frida" filmiye, En İyi Kadın Oyuncu dalında Oscar'a aday gösterildi. Oscar Ödülleri tarihinde ikinci defa Latin Amerika asıllı bir aktris bu ödüle aday gösterilmiş oldu.

Hayek ayrıca üç ayrı filmde söylediği şarkılarla izleyici karşısına çıktı. Desperado'da Quedate Aquil'i, Frida'da Los Vega grubuyla birlikte bir Meksika folk şarkısı olan La Bruja'yı ve Once Upon a Time in Mexico filminde de Siente mi Amor şarkılarını seslendirdi.